Psicosis y encefalopatía de causa metabólica: Déficit de ornitina transcarbamilasa (OTC)

Lina Quintero (1), Camila Pantoja-Ruiz (1), Alexandra Ferreirós (1)
Departamento de Neurología, Hospital Universitario San Ignacio. Pontificia Universidad Javeriana


Paciente de 29 años, natural y procedente de Bogotá, gestante de 14 semanas, consulta por 10 días de episodios eméticos, inestabilidad para la marcha, lenguaje incoherente, pobre interacción con el medio e incontinencia fecal y urinaria.

Desde los 19 años ha presentado ocho episodios que se caracterizan por síntomas depresivos, fenómenos de despersonalización, desrealización, ideación delirante y cambios conductuales, asociados a amnesia del evento, los cuales remitieron en su totalidad, fueron catalogados por psiquiatría como trastorno disociativo, en manejo con quetiapina. Adicionalmente, en su personalidad premórbida destaca su pensamiento concreto, pobreza ideo verbal y actitud pueril. Llama la atención que desde la infancia presenta aversión por la ingesta de proteína de origen animal (incluyendo los lácteos) por náuseas y emesis.

Se encontraba cursando su tercera gestación. El fruto de la primera es un preadolescente sano, sin alteraciones en el neurodesarrollo. Su segundo hijo falleció a los tres días de vida, tres horas después de lactar. Su madre tuvo un aborto de sexo desconocido y su abuela tuvo dos hijos (masculinos) que murieron en la infancia, las tías maternas restantes son mujeres.
Al examen neurológico presentaba lenguaje incoherente, ausencia de reflejos aquilianos y marcha inestable. Se realizó punción lumbar, perfil tiroideo, metabólico, vitamina B12, ácido fólico y homocisteína normales. El cuadro clínico se interpretó como encefalopatía de Wernicke y presentó resolución completa con la reposición de tiamina.

Un mes después reingresó por apatía, incontinencia y somnolencia que progresó hasta el coma superficial. Una semana previa a los síntomas, la paciente había aumentado la ingesta de proteína animal (hígado licuado). Se realizó medición del amonio el cual se encontraba en 293 umol/L telemetría que documentó patrón de ondas trifásicas,

Figura 1. FLAIR axial de RMN cerebral simple


Déficit de ornitina transcarbamilasa:

El déficit de ornitina transcarbamilasa (OTC) es el defecto más común del ciclo de la urea y típicamente es heterogénea en su presentación (1). La prevalencia en recién nacidos de todos los tipos del trastorno del ciclo de la úrea es aproximadamente 1 de cada 8.000 (1). La presentación en los hombres suele ser en el período neonatal con un coma agudo hiperamónico, que puede ser letal si no se inicia tratamiento (1). El inicio de los síntomas también puede ser más tardío en la infancia, con la presentación de esta afección entre los 15 meses y los 5 años (2).

La OTC está ligada al cromosoma X y es codificada por el gen OTC localizado en Xp21 (2). Es parte del ciclo de la úrea y cataliza la formación de citrulina a partir de fosfato de carbamilo y ornitina (3). El daño causado por la OTCD se ha evidenciado tanto en humanos como en modelos animales y se caracteriza por hiperamonemia e induce daños irreversibles en el sistema nervioso central en desarrollo e insuficiencia hepática aguda(2). En el estudio paraclínico se caracteriza por elevación del ácido orótico en orina y disminución de la citrulina(3).

El déficit de OTC se puede presentar clínicamente en el periodo neonatal como dificultades de alimentación con dificultad respiratoria, alteración de la conciencia, episodios eméticos, crisis y coma (4). En general, los hombres son los más afectados, mientras que las mujeres heterocigotas tienden a presentar síntomas más leves (4). Las mujeres heterocigotas pueden permanecer asintomáticas en su vida adulta y los síntomas sólo aparecen cuando se precipitan por factores como una ingesta de proteínas inusualmente alta, infecciones intercurrentes, traumatismos, anestesia, cirugía, parto u otras tensiones fisiológicas (4). Estas mujeres presentan anorexia específica por los alimentos ricos en proteínas y es usual la adopción voluntaria de una dieta vegetariana (4).

Dentro de los síntomas neuropsicológicos es común que exista un retraso en el desarrollo y problemas de aprendizaje, en especial por déficits en la función ejecutiva, la memoria de trabajo, la integración visomotora y la percepción visual (5). Estos déficits pueden presentarse incluso en las mujeres heterocigotas que nunca han tenido evidencias bioquímicas de hiperamonemia, las cuales pueden presentar leves alteraciones cognitivas, déficits en la función ejecutiva y en las tareas de motricidad fina (5).

Como síntomas neurológicos, la encefalopatía y crisis son comunes durante el coma hiperamonémico y estas no indican un mal pronóstico (6). Sin embargo, las personas con trastornos del ciclo de la urea también pueden ser propensas a tener crisis epilépticas independientemente de los episodios hiperamonémicos (6). En la resonancia cerebral puede presentarse una señal hiperintensa en la región peri-insular que puede progresar desde la región peri-insular a los lóbulos, inicialmente frontal, luego parietal, temporal y, finalmente, occipital. Asimismo, pueden existir alteraciones en la difusión talámica. En los neonatos puede presentarse como ventriculomegalia, atrofia cerebral, defectos en la sustancia blanca de baja densidad y lesiones en los núcleos lentiformes bilaterales y en los surcos profundos de las regiones insular y perirolándica (5).
Durante las crisis hiperamonémicas: las enzimas hepáticas suelen elevadas y el TP y el PTT pueden estar prolongados (7). La insuficiencia hepática aguda se observa más típicamente en individuos con deficiencia de OTC después del periodo neonatal (7). El carcinoma de células hepáticas en algunos individuos de edad avanzada, sin embargo, la evidencia es escasa para apoyar esta información (7).

Se considera que estos síntomas son secundarios a la depleción de mioinositol y acumulación de glutamina, seguida de una depleción de colina y un aumento constante del complejo glutamina/glutamato (1). Esto conlleva a un edema cerebral, fallo energético mitocondrial y alteraciones en los neurotransmisores (4). El amonio puede difundir libremente o ser transportado a través de la barrera hematoencefálica en cantidades proporcionales a la concentración de sangre arterial y el flujo sanguíneo y en el SNC es convertido en glutamina por la glutamina sintetasa, si bien este proceso amortigua a corto plazo el exceso de amonio la glutamina es osmóticamente activa y puede causar inflamación astrocítica llevando a edema citotóxico. La metionina sulfoximina es un inhibidor de la glutamina sintasa y se ha establecido que su administración protege contra el edema cerebral inducido por el amonio en modelos murinos (1).

El diagnóstico debe considerarse en cualquier paciente con trastornos neurológicos y psiquiátricos sin otra mejor causa y que tenga anorexia selectiva o que se presente con coma con edema cerebral y alcalosis respiratoria sin razón evidente ( 8 ). El primer paso para el diagnóstico es documentar la hiperamonemia en el plasma y posteriormente medir los aminoácidos plasmáticos, los cuales mostrarán un aumento de la glutamina y la alanina, disminución de la citrulina y disminución del ácido orótico en la orina. La biopsia de hígado para medir la actividad enzimática es una opción viable, en los hombres, la actividad enzimática de la OTC suele ser inferior al 20% del valor de control y en las mujeres pueden no verse representada la verdadera actividad total de OTC debido al patrón de inactivación del cromosoma X (3)
Para el diagnóstico también se pueden usar pruebas de provocación con carga proteica, así como la prueba del alopurinol que provoca la excreción de orotato y orotidina, sin embargo, se recomienda no usarlo para el diagnóstico por alto riesgo de precipitar la hiperamoniemia (1).

Las claves diagnósticas son típicamente la medición de amonio y el análisis anormal de aminoácidos en plasma. El amonio es más sensible si se mide durante la encefalopatía aguda y presentará típicamente superiores a 200 μmol/L y a menudo superiores a 500-1.000 μmol/L (5). La concentración de NH4 plasmático que se vuelve sintomática varía, pero generalmente está por encima de 100 μmol/L. En el análisis anormal de aminoácidos en plasma se evidencia glutamina elevada (generalmente >800 μmol/L) con una concentración (muy) baja de citrulina, lo cual es sugestivo de un defecto del ciclo proximal de la urea que bien puede ser la deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (NAGS), la deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa I (CPSI) o la deficiencia de OTC ( 8 ).

En las mujeres portadoras el diagnóstico es principalmente genético, sin embargo, es posible medir el uracilo urinario, ya que en las afectadas estará elevado (9). El diagnóstico prenatal es posible mediante el análisis directo de la mutación de una muestra fetal de vellosidades coriónicas, células de líquido amniótico o amniocitos cultivados (9).

El tratamiento de la hiperamonemia aguda es una emergencia médica, especialmente en los neonatos, y normalmente se requiere terapia de reemplazo renal (10). Debe tener dos pilares: revertir el catabolismo y descender el amonio plasmático. El descenso del amonio plasmático debe ser rápido por su efecto tóxico a nivel encefálico y la meta es tener un nivel debe ser ≤200 μmol/L, incluso si el diagnóstico aún no está establecido (10). Asimismo, se debe apuntar a una reversión del catabolismo (5). La energía total suministrada debe ser del 100%-120% de las necesidades estimadas para asegurar la reversión del catabolismo mediante calorías que provengan de glucosa y grasa inicialmente. Se debe reanudar la ingesta de proteínas (en forma de proteína natural y una mezcla de aminoácidos esenciales) ≤24 horas después de la interrupción de la ingesta de proteínas (9). Asimismo, se puede utilizar una infusión de glucosa alta apoyada por una infusión continua de insulina para mantener una normoglucemia de punto de ajuste alto (140-180 mg/dL) según sea necesario (9).

Debe considerarse el trasplante de hígado cuando se confirme definitivamente el diagnóstico de deficiencia de OTC, en especial si siguen apareciendo síntomas. Cuanto antes se haga el trasplante, menos episodios de hiperamonemia habrá y una mayor posibilidad de desarrollo normal (9).
A largo plazo el tratamiento consiste en restricción proteica controlada, que permita el crecimiento sin embargo prevenga el catabolismo (4). El alimento médico de aminoácidos esenciales puede ser necesario para mantener los niveles normales de aminoácidos y se debe asegurar el aporte de vitaminas, minerales y oligoelementos para satisfacer las necesidades recomendadas, ya sea en una fórmula sin proteínas rica en calorías o en forma de suplementos (4). Asimismo, existen eliminadores de nitrógeno que proporcionan rutas alternativas para la eliminación del nitrógeno y permiten una mayor ingesta de proteínas, estas pueden ser 450-600 mg/kg/día de fenilbutirato sódico o 170 mg/kg/día de L-citrulina en niños de menos de 25 kg ( 8 ).

Se debe siempre realizar consejería genética a las familias con esta enfermedad, la cual se realiza de la siguiente manera

• Si el paciente con OTC es hombre, el padre no necesita seguimiento
• Si tienen >1 niño con OTC, la madre en definitiva tiene la mutación
• Si hay una niña con OTC  Testear al papá y la mamá
• Hermanos
• Niño con OTC con mamá portadora, riesgo del 50% en el siguiente hijo
• Niña con OTC con mamá portadora, riesgo del 50%
• Niña con OTC con papá portadora: 100% hijas, 0% hijos
• Hijos de hombre con OTC
• Usualmente no llegan a tener hijos, pero si los tuvieran, 100% de las hijas y 0% de hijos
• Hijos de mujer con OTC
• Hombres afectados
• Mujeres portadoras